Cientistas estão cultivando rins humanos em porcos
Nos Estados Unidos, mais de 100.000 pessoas atualmente estão na lista nacional de espera por transplantes, com uma trágica estatística de 17 pessoas morrendo a cada dia enquanto aguardam por um órgão doador, conforme relatado pela Rede de Transplantes e Captação de Órgãos. Entre os vários órgãos em demanda, os rins se destacam, com quase 89.000 americanos necessitando de um, a partir de setembro.
A Dra. Mary Garry, professora de medicina da Universidade de Minnesota, que se especializa em organismos quiméricos (aqueles que contêm células de diferentes espécies), enfatizou que a capacidade de cultivar órgãos humanos dentro de porcos poderia significativamente aliviar a crescente crise na lista de espera por transplantes nos Estados Unidos e em todo o mundo. Vale ressaltar que a Dra. Garry não esteve diretamente envolvida na pesquisa.
Esforços para criar animais quiméricos em ambientes laboratoriais remontam a várias décadas. Em 1984, pesquisadores do Instituto de Fisiologia Animal em Cambridge, Inglaterra, anunciaram a bem-sucedida criação de quimeras entre cabras e ovelhas, combinando embriões de ambas as espécies. Mais recentemente, em 2019, surgiram notícias sobre o desenvolvimento de embriões que continham componentes humanos e de macacos (embora esses tenham sido subsequentemente destruídos). As descobertas desses experimentos foram finalmente publicadas em 2021. Este trabalho, liderado por Juan Carlos Izpisúa Belmonte na época, associado ao Instituto Salk de Estudos Biológicos na Califórnia, foi conduzido na China devido à disponibilidade mais fácil e econômica de embriões de macacos.
No estudo atual, uma equipe liderada por cientistas do Instituto de Biomedicina e Saúde de Guangzhou injetou células-tronco humanas em mais de 1.800 embriões de porcos. Esses embriões quiméricos foram então transferidos para o útero de 13 porcas, permitindo que se desenvolvessem por até 28 dias antes de interromper as gestações para examinar os embriões. Os pesquisadores obtiveram cinco embriões, todos exibindo desenvolvimento normal de rins com até 65 por cento de células humanas. Este estudo foi publicado na revista Cell Stem Cell em 7 de setembro (observe que os autores do estudo não responderam aos pedidos de entrevista da WIRED).
O aspecto notável desta pesquisa é que aproximadamente 60 por cento dos rins de porco em estágio inicial continham células humanas, de acordo com o Dr. Jun Wu, um biólogo de células-tronco da Universidade do Centro Médico do Sudoeste do Texas, que não esteve diretamente envolvido neste estudo. O Dr. Wu, juntamente com Belmonte e seus colegas, foi anteriormente o primeiro a cultivar embriões com tecidos mistos de humanos e porcos, como relatado em um estudo de 2017. Nesse estudo, eles também descreveram o crescimento de vários órgãos de ratos, incluindo pâncreas, coração e olhos, dentro de camundongos em desenvolvimento.
No entanto, a combinação de células de porcos e humanos apresentou desafios, uma vez que as células de porcos tendem a dominar e competir com as células humanas quando transplantadas em tecido animal, muitas vezes levando à rápida morte das células humanas. Como resultado, tentativas anteriores tiveram sucesso limitado. Este estudo atual representa uma melhoria significativa na abordagem dessas questões.
O crescimento de um órgão humanizado dentro de um animal enfrenta outro desafio, pois os órgãos requerem espaço suficiente para se desenvolverem. Se um órgão existente estiver presente, é difícil cultivar um novo. Para contornar esse obstáculo, os pesquisadores usaram a ferramenta de edição de genes Crispr para desativar dois genes nos embriões de porco, essenciais para o desenvolvimento dos rins, impedindo a formação de rins de porco. Isso criou um “nicho” ou microambiente para que os rins humanizados se desenvolvessem.
Os pesquisadores também transformaram um grupo de células humanas comuns em células-tronco pluripotentes, capazes de se diferenciar em qualquer tipo de célula no corpo. Eles aumentaram a expressão de dois genes nessas células para aprimorar sua sobrevivência e integração com as células de porco. Os embriões quiméricos foram gerados injetando essas células-tronco humanas nos embriões de porco. Antes de transferi-los para o útero de porco, os pesquisadores forneceram aos embriões uma combinação especial de nutrientes para apoiar a sobrevivência tanto das células humanas quanto das células de porco, uma vez que essas células geralmente têm diferentes necessidades.
Ao examinar os embriões removidos, observou-se que os rins haviam desenvolvido estruturas típicas de seu estágio de desenvolvimento, incluindo túbulos finos para a eliminação de resíduos e células em brotamento que eventualmente se transformariam em ductos que conectam o rim à bexiga. No entanto, uma vez que as gestações foram interrompidas prematuramente, permanece incerto se esses rins teriam continuado a se desenvolver normalmente e se tornado totalmente funcionais para transplantes.
Embora os resultados deste estudo sejam promissores, preocupações foram levantadas em relação aos dois genes editados, MYCN e BCL2, que foram modificados para aumentar a sobrevivência das células humanas após o transplante. A superexpressão desses genes pode potencialmente causar câncer. Portanto, seria necessário realizar extensos testes em animais para avaliar se os órgãos cultivados a partir dessas células editadas representam um risco de câncer se transplantados em seres humanos.
No entanto, é importante destacar que alcançar o crescimento de um órgão totalmente humanizado dentro de um porco ainda é uma tarefa significativa e atualmente ineficiente. A divergência genética entre humanos e porcos, que remonta a aproximadamente 80 milhões de anos, apresenta um desafio substancial.
Então, por que escolher porcos, dado suas diferenças substanciais em relação aos humanos? Os pesquisadores acreditam que os porcos são animais doadores ideais para humanos devido às suas anatomias e tamanhos de órgãos semelhantes. Atualmente, os centros de transplante enfrentam dificuldades para atender à demanda avassaladora por órgãos. Por exemplo, o tempo médio de espera por um transplante de rim na maioria dos centros nos EUA é de três a cinco anos, com tempos de espera ainda mais longos em algumas regiões.
No entanto, a transplantação direta de órgãos de porco para humanos enfrenta desafios. O tecido de porco é rapidamente rejeitado pelo sistema imunológico humano, e os porcos também abrigam vírus inatos que poderiam ser transmitidos aos receptores de transplantes.
Para contornar esses problemas, pesquisadores estão trabalhando na engenharia genética de porcos para evitar a rejeição de órgãos após o transplante em humanos. Em janeiro de 2022, a primeira pessoa, David Bennett, recebeu um coração de porco geneticamente modificado. Ele sobreviveu com o coração de porco por dois meses antes de sucumbir à insuficiência cardíaca. Pesquisadores estão atualmente conduzindo testes com rins de porco geneticamente modificados em doadores com morte cerebral.
Além disso, outros grupos de pesquisa estão explorando o crescimento de órgãos humanos a partir de células-tronco em laboratório. Até agora, os cientistas só conseguiram produzir pequenos “organoides” de tecido, com tamanho semelhante ao de ervilhas. Conhecidos como organoides, essas estruturas tridimensionais têm algumas das mesmas células e estruturas dos órgãos que se destinam a imitar, mas ainda estão longe de serem idênticos aos órgãos reais.
Mesmo que os cientistas consigam crescer órgãos humanizados totalmente desenvolvidos dentro de porcos, permanece uma pergunta-chave: esses órgãos serão compatíveis com o sistema imunológico humano? O Dr. Paul Knoepfler, biólogo de células-tronco da UC Davis, enfatiza que mesmo que uma parte significativa de um órgão seja composta por células humanas, há uma alta probabilidade de que o receptor ainda necessite de tratamento de imunossupressão, semelhante aos receptores de transplantes tradicionais. O desafio crítico é garantir que esses órgãos sejam aceitos pelo sistema imunológico do receptor. [Wired]
