Cogumelos mágicos podem ser o maior avanço no tratamento da depressão desde a fluoxetina
Durante a maior parte de sua vida adulta, Aaron Presley, de 34 anos, se sentiu um “lixo”. Ele estava preso em uma realidade tão terrivelmente entediante que tinha dificuldade para sair da cama pela manhã. Então, de repente, a névoa deprimente e esmagadora na sua alma começou a se dissipar, e a experiência mais significativa de sua vida começou.
A virada para Presley veio quando ele estava deitado no divã de um psiquiatra na Universidade Johns Hopkins, usando uma máscara de dormir e ouvindo música de fones de ouvido. Ele havia consumido uma grande dose de psilocibina, o ingrediente ativo dos cogumelos mágicos (as vezes chamado erroneamente de cogumelo alucinógeno), e entrou em uma espécie de sonho lúcido. As visões da família e da infância desencadearam sentimentos de amor avassaladores e há muito perdidos, diz ele, “como o paraíso na terra”.
Presley foi um dos 24 voluntários que participaram de um pequeno estudo com o objetivo de avaliar a eficácia de uma combinação de psicoterapia e esta poderosa droga que altera a mente para tratar a depressão; uma abordagem que, caso receba aprovação, pode ser o maior avanço na saúde mental desde o Prozac (também conhecido como flueoxetina) nos anos 1990.
A depressão, muitas vezes caracterizada por sentimentos de inutilidade, apatia profunda, exaustão e tristeza persistente, afeta 320 milhões de pessoas em todo o mundo. Aproximadamente um terço das pessoas que procuram tratamento não respondem às terapias medicamentosas orais ou convencionais.
A terapia com cogumelos mágicos está oferecendo alguma esperança para esses casos desesperadores. No estudo Hopkins, publicado no ano passado na JAMA Psychiatry, a terapia foi quatro vezes mais eficaz do que os antidepressivos tradicionais. Dois terços dos participantes mostraram uma redução de mais de 50% nos sintomas de depressão após uma semana; um mês depois, mais da metade foi considerada em remissão, o que significa que eles não se qualificaram mais como deprimidos.
Ensaios clínicos maiores em andamento nos Estados Unidos e na Europa têm como objetivo obter a aprovação regulatória. Dois estudos que envolveram mais de 300 pacientes em 10 países receberam o status de “terapia inovadora” em 2018 e 2019 pela Food and Drug Administration ( FDA ) dos EUA, que agora agilizará sua revisão dos resultados. Se os testes forem bem-sucedidos, novos protocolos que combinem psilocibina com psicoterapia em um ambiente clínico para o tratamento da depressão podem ser estabelecidos rapidamente. Os tratamentos podem aparecer nas clínicas já em 2024, nos EUA.
A retomada da psilocibina como tratamento médico levanta algumas preocupações. Alguns cientistas se preocupam com o fato de a droga, que pode induzir psicose em algumas pessoas.
Mas muitos cientistas na área da saúde mental acreditam que os riscos diminuem em relação aos benefícios potenciais, que incluem não apenas tratamentos eficazes para a depressão, mas também uma nova compreensão da base neural de muitos transtornos de saúde mental. “Estamos convencidos de que os efeitos dessas drogas são muito profundos e que há uma história que será relevante para a compreensão de novas abordagens para doenças cerebrais”, disse Jerrold Rosenbaum, professor da Harvard Medical School, ex-psiquiatra-chefe da Hospital geral de Massachusetts e líder de seu novo Centro de Neurociência Psicodélica.
Um novo renascimento
Embora drogas psicodélicas tenham sido usadas por populações indígenas por milênios, elas só entraram na mentalidade médica ocidental em 1943, quando Albert Hoffman, um químico da gigante farmacêutica suíça Sandoz, acidentalmente ingeriu um composto chamado dietilamida de ácido lisérgico, ou LSD. Ele prontamente entrou “em um estado de sonho” e alucinou “um fluxo ininterrupto de imagens fantásticas, formas extraordinárias com intenso efeito caleidoscópico de cores”. Hoffman se convenceu de que o LSD poderia ter algum uso na medicina e na psiquiatria. No Brasil os cogumelos mágicos são de livre comércio, mas o princípio ativo isolado deles, a psilocibina, é uma substância controlada pela Anvisa.
Não muito depois, um banqueiro de Manhattan chamado R. Gordon Wasson fez uma viagem a Oaxaca, México, experimentou cogumelos psilocibinos e publicou um relato de 15 páginas de sua experiência psicodélica na revista Life, apresentando ao mundo o poder dos fungos.
Os psiquiatras logo relataram benefícios terapêuticos. Na década de 1960, eles haviam administrado a mais de 700 alcoólatras, metade dos quais permaneceu sóbrio por ao menos alguns meses. Outros pesquisadores descobriram que as drogas eram úteis para ansiedade, depressão, angústia existencial de pacientes terminais com câncer e outros transtornos mentais; desde que administrados sob supervisão.
As drogas psicodélicas perderam sua legitimidade logo depois que a contra-cultura as adotou para recreação, desencadeando alguns suicídios, colapsos mentais e viagens ruins. O financiamento federal para pesquisa parou. Com o passar dos anos, no entanto, alguns grupos nos Estados Unidos e no exterior continuaram a conduzir experimentos em ratos e mapear a estranha ginástica em nível molecular que dá à psilocibina sua capacidade de alterar profundamente a percepção humana.
A chave para a ação da droga é sua capacidade de se ligar a uma classe especial de proteínas minúsculas que se projetam a partir da superfície de muitos neurônios no cérebro e detectam a passagem de sinais químicos; neste caso, o neurotransmissor serotonina. O que tornou as moléculas ativas do LSD e da psilocibina tão poderosas foi uma peculiaridade em sua geometria que fez com que as substâncias químicas ficassem presas nessas proteínas — conhecidas como receptores de serotonina 5H 2A — e permanecessem por horas, em vez de desaparecer rapidamente como os neurotransmissores normais. Uma vez que o produto químico é colocado em um dos receptores, ele começa a causar alterações na sinalização interna da célula, fazendo com que alguns neurônios que normalmente não disparam acendam como fogos de artifício e fazendo com que outros apagassem.
Esses insights não chegaram perto de explicar as profundas questões que os cientistas tinham sobre as drogas — por que, por exemplo, elas provocam profundas experiências espirituais? — que só poderiam ser observadas com experimentos em humanos. No início dos anos 1990, após uma campanha de ações judiciais e lobby por defensores dos psicodélicos nos EUA, a FDA reavaliou as drogas psicodélicas e outras “drogas de abuso” e indicou que estaria aberta a pedidos para estudá-las.
Ensaios clínicos em experiências místicas, pacientes com câncer em estado terminal e vícios surgiram em meados dos anos 2000 de instituições de prestígio como a New York University, UCLA e Johns Hopkins. Enquanto isso, exames de varredura cerebral ajudaram a documentar os efeitos notáveis das drogas no cérebro. Nos últimos anos, uma imagem mais clara de como essas drogas agem — e por que podem funcionar como terapia para transtornos mentais — começou a surgir.
O cérebro místico
Tanto o LSD quanto a psilocibina perturbam profundamente os padrões normais de comunicação no cérebro. Os pesquisadores podem detectar essas mudanças usando varreduras cerebrais que mostram quais áreas do cérebro parecem estar ativas simultaneamente ou em rápida sucessão (sugerindo quais estão se comunicando). Em particular, eles parecem interferir na conectividade e no funcionamento das redes de estruturas cerebrais envolvidas no planejamento, tomada de decisões e pensamento associativo; muitos dos circuitos neuronais de alto nível dos quais dependemos para interpretar e dar sentido ao mundo. As drogas também parecem interferir no funcionamento do núcleo reticular talâmico, uma estrutura próxima ao centro do cérebro que regula o volume dos sinais sensoriais, permitindo-nos concentrar nossa atenção em algumas entradas de informação e bloquear outras.
Robin Carhart-Harris, neurocientista que recentemente se mudou do Imperial College London para a UC San Francisco, articulou uma das teorias mais amplamente citadas sobre como as drogas induzem experiências transformadoras. Ele acredita que isso decorre de sua capacidade de desligar de alguma forma uma constelação específica de estruturas cerebrais conhecida como “modo padrão de rede” neural. Essa rede é mais ativa quando nossa mente divaga – quando estamos sonhando acordados. É aquela voz que ouvimos em nossas cabeças, que muitas vezes é hiperativa em pacientes deprimidos e ansiosos que são atormentados por ciclos de pensamentos negativos.
Alguns cientistas pensam no modo padrão de rede como o correlato neural do “ego” de Freud, aquela porção da personalidade humana que experimentamos como o “eu” que lembra, avalia, planeja, ajuda a integrar nossos mundos externo e interno e fornece o filtro mental através que experimentamos e interpretamos nossa experiência a cada momento. A experiência de Aaron Presley mostra como essa rede pode dar errado. Antes de seu tratamento, Presley lembra, ele costumava dizer a si mesmo que era uma perda de espaço e que não havia esperança de melhorar. Esse pensamento repetitivo e improdutivo, ou “falsa solução de problemas”, é conhecido no campo da psiquiatria como “ruminação”. De acordo com Rosenbaum de Harvard, a ruminação desempenha um papel fundamental nas condições de saúde mental, como depressão, vício e transtorno obsessivo-compulsivo, ou TOC.
Para Presley, a experiência com a psilocibina fez com que sua ruminação inútil cessasse. Isso desligou a voz crítica e dominadora da sua mente. Ele vislumbrou um nível de autoaceitação e um senso de agência em sua própria vida que ele não pensava ser possível.
Charles Raison, psiquiatra da Universidade de Wisconsin-Madison especializado em depressão, explica essas experiências em termos freudianos. Com o ego desligado, o inconsciente de Freud tem rédea solta para se expressar, muitas vezes revelando verdades internas e percepções profundas para as quais aqueles que usam drogas normalmente não enxergam.
“A ideia de que os psicodélicos liberam algumas dessas áreas emocionais mais profundas e poderosamente valiosas do cérebro – as áreas límbicas envolvidas na memória e na emoção – para ter uma opinião consistente com o que as pessoas estão relatando”, diz Raison, que também atua como diretor clínico e pesquisa translacional para o Usona Institute, uma organização sem fins lucrativos que está liderando um ensaio clínico com psilocibina. “Eles são freqüentemente superados por essas emoções realmente poderosas que são surpreendentes, como se viessem de fora, mas ainda assim parecem completamente críveis… Essas áreas são liberadas…”
Nada disso, entretanto, explica talvez o mistério mais duradouro dessas drogas, o que Raison chama de “o Santo Graal”, e outros se referem como a “caixa preta” em nosso conhecimento científico atual.
Muitos distúrbios cerebrais são definidos por um “repertório mental e comportamental restrito” que confina aqueles que sofrem deles a “padrões subótimos” dos quais eles não conseguem escapar”, diz Matthew Johnson, professor de psiquiatria e ciências comportamentais da Johns Hopkins e um dos os co-autores do estudo sobre depressão do qual Aaron Presley participou. Esses “padrões subótimos” se manifestam comportamentalmente, como no pensamento ruminativo e uma expectativa reflexiva de que as coisas vão mal, e também se manifestam fisicamente em atividade cerebral anormal. Muitos distúrbios de saúde mental são caracterizados por atividade cerebral aberrante, na qual populações de neurônios especializados, conhecidos como circuitos, ficam presos em padrões de comunicação rígidos e perdem a capacidade de se comunicar efetivamente com outros circuitos cerebrais. O cérebro perde a flexibilidade e agilidade que lhe permitiriam responder e interpretar novas situações e reagir de acordo. Ficamos doentes.
“Quando o efeito da droga passa e tudo se foi, de alguma forma isso leva ao restabelecimento e essas redes cerebrais voltam a um padrão mais saudável”, diz David Nichols, químico aposentado da Purdue University, que estuda a biologia molecular de drogas psicoativas por mais de 50 anos. “E essa é a grande questão que eu acho que os psiquiatras vão olhar por muito tempo. O que é esse mecanismo de reconfiguração?”
Nos últimos anos, alguns cientistas começaram a descobrir evidências que sugerem uma possibilidade tentadora: que as drogas podem de alguma forma levar o cérebro a liberar agentes de crescimento que não apenas enviam um sinal global que permite às células do cérebro se reconectarem e forjarem novas conexões. Que as drogas podem até catalisar o cérebro para começar a se regenerar.
Em um estudo, pesquisadores da Escola de Medicina de Yale usaram um microscópio de varredura a laser para examinar o cérebro de ratos. Em particular, eles observaram “espinhos dendríticos”, ramificações na extremidade dos neurônios que permitem que eles se comuniquem com as células cerebrais vizinhas. O estresse crônico e a depressão são conhecidos por reduzir o número desses conectores neuronais e fazer com que os existentes murchem. Quando os pesquisadores pegaram os camundongos estressados e deprimidos com dendritos murchos e deram psilocibina a eles, seus dendritos floresceram.
Surpreendentemente, essa reconfiguração do cérebro após uma única dose parece durar muito: um mês depois, os ratos que receberam psilocibina tinham 10% mais conexões neuronais do que antes. O aumento da densidade desses conectores neuronais cruciais teve benefícios observáveis: os ratos mostraram melhorias comportamentais e aumento da atividade do neurotransmissor.
“Essas novas conexões podem ser as mudanças estruturais que o cérebro usa para armazenar novas experiências”, diz Alex Kwon, professor associado de psiquiatria e neurociência e autor do artigo.
Outros grupos que expuseram células cerebrais humanas à droga em placas de Petri relatam o crescimento de novas células cerebrais; um processo chamado “neurogênese”. Uma teoria é que a capacidade das drogas de colocar os receptores de serotonina na posição “ligada” por um longo período de tempo de alguma forma desencadeia uma série de reações químicas que levam os neurônios a liberar sinais semelhantes aos de hormônios que estimulam a neurogênese.
Se os cientistas puderem fazer engenharia reversa e mapear essas reações químicas, diz Rosenbaum de Harvard, eles poderão lançar uma nova luz não apenas sobre o que está errado em vários distúrbios cerebrais, mas também desenvolver novos tratamentos para muitos distúrbios cerebrais intratáveis.
Diferença da noite para o dia
Enquanto Presley estava deitado no divã de seu psiquiatra, ele não estava pensando em seus dendritos florescendo ou em seu id freudiano. Ele era uma criança de sete anos de novo, sentado em um banco da igreja com sua família durante um sermão de domingo. Ele e seus dois irmãos estavam tentando fazer o outro rir.
“Eu realmente podia sentir meus irmãos ao meu lado e como era divertido”, lembra ele. “E eu simplesmente senti quanto amor eu tenho por meus irmãos e meus pais. Foi um daqueles momentos em que você faz o outro rir até chorar.”
Presley também viu seu próprio funeral, o de seus pais e os de outras pessoas que amava (todos ainda vivos). Ele traçou um possível futuro com sua namorada. Ele soluçou tanto que parecia que tinha levado um chute na barriga e sentiu seu corpo inundar de pura alegria e gratidão. Presley sabia que o que estava experimentando não era tecnicamente real. Mas as cenas eram tão detalhadas, tão cheias de paixão e significado que pareciam reais.
Quando tudo acabou, depois que ele processou com seus facilitadores Hopkins, algo mudou. Nas semanas e meses que se seguiram, as visões de alegria e significado que ele vislumbrou se tornaram suas suas bússolas. Ele se juntou a um coral musical, porque cantar lhe trazia alegria. Ele raspou a barba e a cabeça e mais uma vez começou a participar de eventos sociais. Ele fez um esforço para se reconectar com velhos amigos e familiares. Com a ajuda de terapeutas de Hopkins que estavam à disposição para ajudar a “integrar” sua experiência, ele fez listas de tarefas que poderia realizar se — ou quando — a escuridão voltasse: Ligue para um amigo ou ente querido, vá para para a academia praticar escalada, levantar pesos, cantar, tocar piano, entrar em contato com pessoas na academia e iniciar conversas sobre seu trabalho.
“Eu estava tão cansado, tão esgotado”, ele lembra de seu tempo antes do tratamento. “Parecia que eu estava embaixo de um peso enorme. E, de repente, acabou. É, tipo, a diferença entre o dia e a noite.”
Essas experiências transformadoras são comuns nos consultórios aconchegantes e mal iluminados dos profissionais de saúde mental, com seus sofás macios, estátuas de Buda e pinturas de paisagens. Mary Cosimano, diretora de serviços facilitadores do Centro Johns Hopkins para Pesquisa Psicodélica e de Consciência, participou de mais de 475 sessões com voluntários em ensaios clínicos. As experiências individuais variam amplamente, mas compartilham alguns temas comuns.
Uma voluntária que participou de um estudo de psilocibina para tratar a anorexia experimentou a sensação de ser abraçada e aceita por um ser superior — “descansando nos braços de Deus” — o que lhe deu uma sensação de paz e pode ter ajudado a abandonar sua necessidade de controlar tantos aspectos de sua vida. Outra voluntária descreveu sentimentos de inutilidade que a deixaram com medo de falar com alguém em seu trabalho. Em uma sessão, ela teve uma visão de si mesma no trabalho. Ela viu seus colegas de trabalho se tornarem “muito, muito pequenos” e depois os devorou. A experiência a deixou com a sensação de que “estamos todos conectados, todos [somos] um”. Quando voltou ao trabalho, ela se sentiu igual a seus colegas de trabalho e foi capaz de tratá-los com igualdade.
O Dr. Charles Grob, professor de psiquiatria e ciências biocomportamentais na UCLA, que trabalhou com pacientes com câncer terminal no início dos anos 2000, diz que muitos dos pacientes com os quais trabalhou emergiram da experiência com uma capacidade recém-descoberta de se concentrar no momento presente.
A maioria de seus pacientes chegou experimentando altos níveis de sofrimento existencial, desmoralização, depressão e ansiedade. Depois dos tratamentos com psilocibina, eles geralmente saíam com uma nova sensação de paz e a determinação de passar o resto de seus dias conectando-se com seus entes queridos e aproveitando ao máximo o tempo que lhes restava.
Muitas vezes, quando ficamos gravemente doentes, ele explica, “perdemos aquela parte da identidade, que é tão vital para a nossa função, e este tipo de processo de tratamento parece restabelecer aquele senso de significado e identidade ancorado em quem somos no passado “, diz ele. “Você não se sente mais isolado e meio abandonado de seu antigo senso de identidade. Descobrimos que, em muitos aspectos, isso era medicina existencial.”
Cosimano ressalta que a viagem em si é apenas uma parte do protocolo clínico. Na Johns Hopkins, e na maioria dos experimentos em andamento, o que acontece depois é tão importante quanto. Depois que suas sessões terminam, os voluntários são solicitados a escrever “relatórios de sessão”, às vezes simplesmente apontando suas experiências. Eles então lêem os relatórios para seus facilitadores, que ajudam os voluntários a explorar o que a experiência significou para eles e como eles podem integrar os insights em suas vidas diárias.
“Se você não fizer algo com o que vive [na viagem], isso vai voltar a ser como era antes”, diz Cosimano. “É uma disciplina. É algo com o qual você tem que se comprometer.”
Um pesado mandato
Para que os medicamentos cheguem à clínica e ajudem pacientes reais, os defensores terão de evitar os erros do passado. Muitos dos que incentivam as terapias acreditam que é importante distinguir entre o abuso das drogas fora da clínica e as experiências daqueles que as usam em um ambiente terapêutico seguro, supervisionado e rigidamente controlado.
Este mandato pesa muito sobre George Goldsmith, um dos fundadores da Compass Pathways, a empresa de biotecnologia de capital aberto com sede em Londres que conduz um estudo de 22 locais em 10 países com 233 pacientes que atendem aos critérios de diagnóstico para depressão “resistente ao tratamento”. Goldsmith tem uma conexão pessoal com o problema: ele e sua esposa Ekaterina Malievskaia descobriram a terapia psicodélica enquanto procuravam a cura para seu filho com problemas mentais e se comprometeram a tirá-la das sombras.
Ao projetar o ensaio, ele e Malievskaia conversaram com os órgãos reguladores. Na verdade, um regulador britânico sugeriu que eles elaborassem seu primeiro ensaio para tratar a depressão resistente a medicamentos. Eles também recrutaram um grupo de conselheiros respeitados que inclui Tom Insel, ex-diretor do Instituto Nacional de Saúde Mental dos Estados Unidos, Paul Summergrad, ex-chefe do Instituto Psiquiátrico Americano, e Sir Alasdair Breckenridge, ex-presidente dos Medicamentos do Reino Unido e Agência Reguladora de Produtos de Saúde.
“Sou de opinião que precisamos de inovação neste espaço”, diz Insel.
Insel se preocupa com o fato de esses esforços serem superados por outros eventos. Nos Estados Unidos, um movimento ativo para descriminalizar a psilocibina ganhou impulso nos últimos anos, com eleitores em Denver, Oakland, Santa Cruz, Washington, DC e Somerville e Cambridge em Massachusetts votando a favor. Embora as drogas continuem ilegais sob a lei federal, ele se preocupa com o que pode acontecer se elas se espalharem fora da clínica. Sem supervisão, os psicodélicos podem acelerar o início da psicose em pessoas vulneráveis a ela. Isso poderia levar ao tipo de tragédias e publicidade negativa que foi o pretexto para o combate a droga no passado.
A corrida de ouro por tratamentos, porém, já começou. Centenas de novas empresas de biotecnologia estão buscando investimentos para terapêuticas e grupos de pesquisa que estudam os compostos para uso clínico mais que dobraram de número.
A terapia que Compass está propondo inclui um protocolo projetado para garantir que os medicamentos possam ser tomados com segurança e que especialistas estejam à disposição para ajudar caso um paciente comece a se sentir sobrecarregado. Os pacientes passam por triagem, participam de reuniões preparatórias com um terapeuta, são supervisionados e monitorados durante suas sessões de dosagem e participam de sessões de acompanhamento com o objetivo de integrar suas experiências.
Se o FDA aprovar a terapia, é provável que o faça com disposições especiais estipulando que os medicamentos não podem ser tomados fora do ambiente clínico, serão cuidadosamente controlados e só poderão ser administrados por um profissional de saúde treinado.
“Muitas vezes, você pode ter uma experiência muito desafiadora e ainda assim ter muitos benefícios”, diz Goldsmith. “Não acho que uma viagem ruim seja necessariamente uma experiência ruim. É uma experiência desafiadora. É um conteúdo que você pode não querer ver, mas na verdade pode ser bastante terapêutico. E é por isso que é importante ter o terapeuta presente.”
Em ambientes clínicos adequados a terapia pode ajudar muitas pessoas em que outras terapias não tiveram efeito. Três anos após sua experiência em Hopkins, a depressão de Aaron Presley ainda volta às vezes. Mas quando isso acontece, não o domina mais, e ele sabe o que fazer para se livrar dela. A experiência o inspirou a estender a mão para seus pais e irmãos para se conectar mais profundamente. Ele é mais aberto sobre assuntos pessoais que antes evitava discutir, diz ele.
“Percebi que é possível ter um conjunto de ações e atividades, apenas a combinação e sequência certas, que produzem características ideais para mim. E tenho a agência para fazer isso acontecer. Encontrei minhas paixões novamente, o que realmente me motiva bem lá no fundo.” [Newsweek]
