A Era da Medicina Crispr Chegou
Jimi Olaghere costumava acabar frequentemente na sala de emergência, a ponto de o hospital reservar uma cama exclusivamente para ele devido ao impacto avassalador da doença falciforme. Ao contrário das típicas células vermelhas do sangue, redondas e flexíveis, as dele eram pegajosas e em forma de foice, causando bloqueios dolorosos no fluxo sanguíneo. Apesar de depender de analgésicos, o alívio era inconsistente.
Falando a um comitê da Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos em outubro, Olaghere descreveu sua jornada como um ciclo contínuo de busca por ajuda de vários especialistas e enfrentando uma série de comprimidos prescritos na busca por uma semelhança de vida normal. Quando surgiu a oportunidade de participar de um ensaio clínico que utilizaria a edição genética Crispr para tratar permanentemente sua doença genética, ele não hesitou. Agora, mais de três anos após o tratamento único, Olaghere praticamente não sente mais dor. “Minha qualidade de vida atingiu novos patamares”, afirmou durante seu depoimento.
A terapia que Olaghere recebeu foi aprovada no Reino Unido em 16 de novembro, nos EUA em 8 de dezembro e na Europa em 15 de dezembro sob o nome comercial Casgevy. É o primeiro tratamento médico publicamente disponível no mundo a utilizar a tecnologia Crispr. Outros estão em desenvolvimento. A tecnologia está prestes a mudar radicalmente a vida de pacientes com doença falciforme e, eventualmente, de muitos outros.
“É o início da era da medicina Crispr”, diz Jennifer Doudna, bioquímica da Universidade da Califórnia, Berkeley, que dividiu o Prêmio Nobel de Química em 2020 por seu papel no desenvolvimento da técnica de edição genética. “Acredito que isso sugere que estamos à beira de uma verdadeira transformação na medicina”, diz ela sobre a aprovação do Casgevy.
Doudna, juntamente com Emmanuelle Charpentier, atualmente na Unidade Max Planck para a Ciência dos Patógenos na Alemanha, descreveu o Crispr como um sistema de edição de genoma na revista Science em junho de 2012. Elas extraíram e simplificaram o Crispr do sistema imunológico de bactérias, que combatem vírus invasores cortando o DNA deles.
A descoberta mudou a ciência para sempre. Ferramentas de edição de genoma, como nucleases de dedo de zinco e TALENs (nucleases ativadoras de transcrição), já existiam, mas o Crispr provou ser muito mais eficiente, além de mais fácil e mais barato de usar. O Crispr pode ser usado para desativar genes e investigar sua função, mas seu verdadeiro poder está em ser capaz de mudar o DNA de um organismo. Os cientistas há muito imaginam poder corrigir genes defeituosos para tratar doenças em sua origem. O Crispr oferece uma maneira de fazer isso.
Foram necessários pouco mais de 11 anos – uma rapidez surpreendente para os prazos de desenvolvimento de medicamentos – para o Crispr sair do laboratório e se tornar uma terapia real que pode ser prescrita aos pacientes. “Estou muito empolgado. Acredito que este é um marco importante para todo o campo”, diz Feng Zhang, bioquímico do Instituto Broad do MIT e Harvard, que, em janeiro de 2013, mostrou ser possível usar o Crispr para editar células de camundongo e humanas em uma placa de Petri.
A aprovação do Casgevy é a prova de que editar o código da vida não é apenas possível, mas também capaz de trazer resultados que mudam a vida dos pacientes. No entanto, o alto preço do Crispr e as complexidades em torno de sua administração podem limitar seu uso no futuro previsível. O Casgevy custará US$ 2,2 milhões por paciente nos EUA, e a terapia requer uma longa estadia no hospital.
Uma Doença Debilitante
A doença falciforme é bem compreendida há décadas, o que a torna um alvo adequado para o Crispr. Sua causa, a hemoglobina anormal, foi descoberta em 1949 pelo químico Linus Pauling. A hemoglobina é a proteína nas células vermelhas do sangue que transporta oxigênio por todo o corpo. Pauling mostrou que a hemoglobina tem uma estrutura química alterada em pessoas com doença falciforme. Foi a primeira vez que uma doença foi caracterizada em nível molecular.
Em 1956, Vernon Ingram descobriu que uma única mutação no gene HBB produz a hemoglobina anormal. Todos recebem duas cópias deste gene, uma de cada pai. Para ter a doença falciforme, uma pessoa deve herdar o gene mutado de ambos os pais.
A hemoglobina anormal altera a forma das células vermelhas do sangue, transformando-as de discos em foices. As células deformadas se aglomeram nos vasos sanguíneos, bloqueando o fluxo sanguíneo e o oxigênio, causando dor extrema. As células em forma de foice também são frágeis e morrem mais rapidamente que as células normais.
“A dor é, de longe, a pior parte para os pacientes”, diz Alexis Thompson, especialista em doença falciforme e chefe da Divisão de Hematologia do Hospital Infantil da Filadélfia. “Eles sofrem com uma dor realmente debilitante.”
Com o tempo, a doença falciforme danifica os órgãos e leva à morte precoce. Em média, os pacientes com doença falciforme nos EUA vivem até os 52,6 anos – mais de duas décadas a menos que o restante da população.
O primeiro medicamento para a doença falciforme, a hidroxiureia, só foi aprovado em 1998 e foi o único no mercado até 2017. Desde então, mais três medicamentos foram disponibilizados para reduzir as crises de dor, mas não ajudam todos os pacientes.
A doença pode ser curada com um transplante de medula óssea, que envolve a substituição das células-tronco do paciente por células saudáveis de um doador, para que o paciente possa produzir células vermelhas do sangue normais. No entanto, poucos realizam transplantes, porque eles requerem um doador próximo e apresentam sérios riscos. Após o procedimento, as células-tronco do doador podem atacar o corpo do receptor ou falhar em assumir o papel de produzir novas células sanguíneas.
Uma Terapia Transformadora
O Casgevy, fabricado pela Crispr Therapeutics da Suíça e pela Vertex Pharmaceuticals de Boston, não requer um doador. Envolve a extração das próprias células-tronco do paciente da medula óssea e a edição delas em laboratório. As células editadas são então injetadas de volta no paciente. Elas viajam para a medula óssea, onde se estabelecem e começam a produzir células vermelhas do sangue saudáveis.
Os cientistas não usam o Crispr para corrigir diretamente o gene HBB mutado. Apesar da publicidade em torno do Crispr, ele não é eficaz na substituição de genes. Mas é eficaz em fazer cortes direcionados no genoma. O Casgevy direciona um gene chamado BCL11A, que normalmente impede o corpo de produzir uma versão fetal de hemoglobina. Nos primeiros meses de vida, os níveis de hemoglobina fetal diminuem, e o corpo começa a produzir hemoglobina adulta. Fazer um corte no gene libera os freios, permitindo que as células produzam o tipo fetal e anulem a variedade anormal de adultos.
Em 1948, a pediatra Janet Watson observou que crianças com doença falciforme tinham células sanguíneas normais como bebês, mas que as células se tornavam falciformes por volta dos seis meses. Os cientistas especularam que uma forma fetal de hemoglobina bloqueia o processo de falcização, mas é desativada pouco depois do nascimento. Eles pensaram que, se pudessem encontrar uma maneira de ligar a produção de hemoglobina fetal, poderiam anular a mutação que causa a doença falciforme. A busca levou décadas.
No início dos anos 2000, a pesquisa do laboratório de Stuart Orkin no Hospital Infantil de Boston encontrou essa chave: o BCL11A. Eles mostraram pela primeira vez que podiam corrigir a doença falciforme em camundongos eliminando completamente o gene. Em seguida, o grupo identificou apenas uma parte do gene que poderia ser inativada e ainda ativar a hemoglobina fetal – uma abordagem mais segura, uma vez que os genes frequentemente têm muitas funções. Em 2015, eles mostraram que esse trecho de DNA poderia ser editado com Crispr para aumentar a hemoglobina fetal em camundongos e células humanas.
Algumas pessoas têm uma condição genética em que produzem hemoglobina fetal além da infância e são completamente saudáveis. A Crispr Therapeutics e a Vertex usaram essa percepção para desenvolver o Casgevy. As empresas lançaram um ensaio clínico em 2018. Dos 31 pacientes que tinham múltiplas crises de dor por ano, 29 não tiveram nenhuma nos 12 meses seguintes ao tratamento. “Não é exagero dizer que a terapia genética para essa condição é transformadora”, diz Thompson.
Para Olaghere, o tratamento lhe deu a liberdade de ser um pai presente. E agora ele é capaz de fazer planos de longo prazo com sua família, sem se preocupar se será atingido por outra crise de dor. “A terapia genética me deu a capacidade de assumir total controle da minha vida”, disse ao comitê da FDA.
Quem Terá Acesso?
Quantos pacientes se beneficiarão do Casgevy ainda está por ser visto. A doença falciforme afeta mais de 100.000 pessoas nos EUA, a maioria delas de descendência africana e caribenha. Adultos e crianças com 12 anos ou mais que têm crises de dor recorrentes são elegíveis para receber a terapia. A Vertex estima que cerca de 16.000 pacientes nos EUA e 2.000 pacientes no Reino Unido podem se qualificar.
Mas, com o custo de US$ 2,2 milhões, o Casgevy agora é um dos medicamentos mais caros do mundo, e as seguradoras ainda não disseram se cobrirão o custo do tratamento. O Instituto de Revisão Clínica e Econômica, um instituto independente de pesquisa sem fins lucrativos em Boston, constatou que um preço de até US$ 2 milhões seria economicamente viável, considerando os altos custos ao longo da vida de tratar pacientes com doença falciforme grave. Em um e-mail à WIRED, Heather Nichols, porta-voz da Vertex, disse que a empresa lançou um programa de assistência ao paciente que conecta pacientes e seus cuidadores a um gerente de cuidados.
Até agora, apenas nove centros nos EUA estão oferecendo o Casgevy, o que pode limitar quem terá acesso a ele. A Vertex diz que o número de locais participantes aumentará nas próximas semanas e meses.
E apesar da promessa de um futuro sem dor, o árduo processo de obtenção do Casgevy pode ser um impedimento para alguns. A coleta de células-tronco do sangue pode levar horas, e podem ser necessárias várias sessões para obter células suficientes para editar. Depois disso, há um rigoroso regime de condicionamento. Os pacientes precisam passar por quimioterapia para eliminar quaisquer células doentes remanescentes e abrir espaço na medula óssea para as células recém-editadas. A quimioterapia pode causar aftas, fadiga, perda de cabelo, náuseas e outros efeitos colaterais desagradáveis. Ela também pode resultar em infertilidade. A Vertex também planeja oferecer suporte à fertilidade a pacientes com seguro comercial, mas o benefício não se estenderá aos beneficiários do Medicaid. Nos EUA, congelar óvulos e esperma pode custar milhares de dólares, sem mencionar o custo da fertilização in vitro. [Wired]
